Wissenswertes

Cannabinoid-Rezeptoren

Bisher bekannte Cannabinoid-Rezeptoren

Die beiden derzeit bekannten Cannabinoidrezeptoren sind der Cannabinoid-1 Rezeptor (CB1) und Cannabinoid-2 Rezeptor (CB2). Es handelt sich um Rezeptoren aus der Klassen der G-Protein gekoppelten Rezeptoren, welche auf der Zellmembran von Nervenzellen vorkommen.

Der zweite Cannabinoid-Rezeptor (CB2) wurde 1993 mittels Homologie-Klonierungstechniken entdeckt. Der CB2-Rezeptor unterscheidet sich vom CB1-Rezeptor hinsichtlich der Aminosäuresequenz sowie seiner Verteilung im Körper. Er wird in erster Linie in peripheren Geweben des Immunsystems (insbesondere in B-Lymphozyten) und, wenn auch weniger, in Nervengeweben gefunden.

THC ist der Hauptligand beider Rezeptoren, wobei er eine höhere Affinität für CB1 als für CB2 aufweist.

Heute wissen wir, dass viele weitere Rezeptoren des Endocannabinoid-Systems existieren, zum Beispiel die metabotropen Rezeptoren GPR55, GPR119, GPR18 und die Vanilloid-Rezeptoren TRPV.

Cannabinoid-Rezeptor-Liste

  • CB1
  • CB2
  • GPR55
  • GPR119
  • GPR18
  • TRPV
  • 5-HT1A

 

Cannabinoid-1 Rezeptor (CB1)

1990 wurde der CB1-Rezeptor beschrieben, über den THC hauptsächlich psychotrop wirkt. Nicht verwunderlich ist daher, dass der CB1-Rezeptor überwiegend im zentralen Nervensystem sowie auf peripheren Organen und Geweben vorkommt.

Die CB1-Rezeptoren sind im Gehirn ungleich verteilt. Die höchsten Konzentrationen wurden im Riechkolben, Kleinhirn, Hippocampus und den Basalganglien gefunden Wenige Rezeptoren kommen dagegen im Hirnstamm vor, der lebenswichtige Funktionen wie die Atmung steuert.

Das ist der Grund für die hohe Sicherheit von THC, wodurch bedrohliche oder gar lebensgefährliche Überdosierungen bisher nicht bekannt sind. Zu den peripheren Organen und Geweben, auf denen CB1-Rezeptoren ausgebildet werden, gehören Fettgewebe, Leber, Bauchspeicheldrüse und Skelettmuskulatur. Sie können eine wichtige Rolle in der Wirkung von Cannabinoiden auf den Stoffwechsel spielen.

Weitere Gewebe mit niedriger Dichte an CB1-Rezeptoren sind das Immunsystem, peripheres Nervensystem, Hoden, Herz, Dünndarm, Prostata, Gebärmutter, Knochenmark und das Gefäßendothel.

Viele Erkrankungen gehen mit einer veränderten – erhöhten oder erniedrigten – Aktivität des Endocannabinoid-Systems einher. Daher spielt das ECS eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen Prozessen und Erkrankungen:

CB1 im zentrarlen Nervensystem:

· Appetit
· Lernen und Gedächtnis
· Angst
· Depression
· Schizophrenie
· Schlaganfall
· Multiple Sklerose
· Neurodegeneration
· Epilepsie
· Suchterkrankungen

CB1 im perripheren Nervesystem und Geweben:

· Appetit
· Lernen und Gedächtnis
· Angst
· Depression
· Schizophrenie
· Schlaganfall
· Multiple Sklerose
· Neurodegeneration
· Epilepsie
· Suchterkrankungen
· Schmerz
· Energiestoffwechsel
· Kardiovakuläre Funktionen
· Fortpflanzung
· Entzündung
· Glaukom
· Krebs
· Lebererkrankungen
· Muskel-Skelett-Erkrankungen

 

Cannabinoid-2 Rezeptor (CB2)

Der CB2-Rezeptor wurde 1993 entdeckt und ist im Körper anders verteilt als CB1-Rezeptoren. CB2-Rezeptoren kommen weniger im zentralen Nervensystem vor, sondern in der Peripherie. Bei bestimmten Erkrankungen kann jedoch auch CB2 vermehrt im Gehirn vorkommen. Besonders reich an CB2-Rezeptoren sind Immunzellen, insbesondere wenn sie von Makrophagen ableitet sind wie Osteoblasten und Osteoklasten.

Auch in der Milz kommt CB2 vor. In kleinere Mengen findet sich der CB2-Rezeptor auf Herz, Gefäßendothel, Knochen, Leber und Bauchspeicheldrüse. Im Gehirn werden hauptsächlich CB1-Rezeptoren ausgebildet. Zentrale CB2-Rezeptoren finden sich überwiegend auf Gliazellen, deren Anzahl sich bei entzündlichen Vorgängen deutlich steigen kann. Der Zusammenhang zwischen Gliazellen und Alzheimer wird derzeit erforscht. In einer 2018 publizierten Studie an Mäusen wirkten sich Gliazellen negativ auf neurodegenerative Erkrankungen aus, da die Entzündung verstärkt wird und Synapsen geschädigt werden.

CB2-Rezeptoren können also bei neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Epilepsie, Angststörungen oder Abhängigkeitserkrankungen eine Rolle spielen. Im Gegensatz vom CB1-Rezeptor ist die Aktivierung von CB2-Rezeptoren nicht mit psychotropen Effekten verbunden.

Die beiden wichtigsten Cannabinoide Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) wirken über CB1- und CB2-Rezeptoren.

THC ist ein Partialagonist an CB1 und CB2, wobei die Aktivierung von CB1 überwiegt. CBD wirkt auf CB2-Rezeptoren schwach aktivierend, auf CB1-Rezeptoren wirkt es jedoch hemmend. Daher kann CBD die psychotropen Wirkungen von THC reduzieren.

Weitere Angriffspunkte von Cannabinoiden

Forschungen belegen, dass Cannabinoide ihre Wirkungen nicht nur über Rezeptoren des ECS vermitteln. So wurden insbesondere für CBD zahlreiche andere Zielstrukturen, wie Ionenkanäle und andere G-Protein gekoppelte Rezeptoren entdeckt, welche die breite therapeutische Anwendbarkeit von CBD erklärt. Dazu gehören unter anderem G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPR55, GPR18, GPR119), Serotonin-Rezeptoren (5HT1A-Rezeptoren), der Capsaicin-Rezeptor (TRV1), Glycin-Rezeptoren und Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs).

Einige der wichtigsten Angriffspunkte für Cannabinoide sind:

  • CB1-Rezeptoren
  • CB2-Rezeptoren
  • GPR55-Rezeptoren
  • GPR119-Rezeptoren
  • GPR18-Rezeptoren
  • TRPV-Kanäle
  • 5-HT1A-Rezeptoren
  • Opioid-Rezeptoren
  • Dopamin-Rezeptoren
  • Adenosin-Rezeptoren
  • PPAR-gamma Rezeptoren

 

„Die ersten beschriebenen Rezeptoren waren CB1 und CB2“

 

Cannabinoide: ein vielversprechendes Werkzeug für die Entwicklung neuer Therapien

Großhirnrinde

Linke Gehirnhälfte: Fornix cerebri (Hirngewölbe) Thalamus Globus pallidus Corpus mamillare

Rechte Gehirnhälfte: Nucleus caudatus Putamen Amygdala (Mandelkern) Hippocampus

[Pons (Brücke) Medulla (Mark) Cerebellum (Kleinhirn)]

 

5HT1A-Rezeptoren (Serotonin-Rezeptoren)

Die 5HT1A-Rezeptoren sind eine Untergruppe von Serotonin-Rezeptoren, die hauptsächlich im zentralen Nervensystem vorkommen. Hohe Konzentrationen dieser Rezeptoren kommen in der Großhirn-Rinde, im Raphe-Kern und im Hippocampus vor. In den Basalganglien und im Thalamus kommen hingegen nur wenige Serotonin-Rezeptoren vor.

Veränderungen im Serotonin-System können eine Rolle bei vielen Erkrankungen des zentralen Nervensystems spielen:

  • Depressionen
  • Angsterkrankungen
  • Schizophrenie
  • Zwangserkrankungen
  • Suchterkrankungen
  • Morbus Parkinson

Cannabidiol (CBD) aktiviert 5HT1A-Rezeptoren, wodurch antidepressive und angstlösende Wirkungen hervorgerufen werden. Untersuchen zeigten, dass Serotininrezeptor-Antagonisten diese Effekte von CBD aufhebt, was für einen Einfluss von Cannabinoiden auf das Serotonin-System spricht.

Eine 2019 durchgeführte Studie in einem Rattenmodell für neuropathische Schmerzen zeigte eine antiallodynische Wirkung von CBD, die durch 5HT1A-Antagonisten aufgehoben wird. Fachleute verstehen unter einer Allodynie ein gesteigertes Schmerzempfinden auf harmlose Reize. Serotonin-Rezeptoren sind also auch für das Schmerzempfinden wichtig.

5HT1A-Rezeptoren sowie andere Typen von Serotonin-Rezeptoren sind noch nicht abschließend erforscht. Forschende nehmen an, dass möglicherweise die gleichzeitige Beeinflussung vieler Untergruppen von Serotonin-Rezeptoren oder das Zusammenwirken mit anderen Rezeptoren eine bessere Wirkung ergibt.

Zu den ligandengesteuerten Ionenkanälen gehören die TRPV-Kanäle. Es gibt 6 Untergruppen von TRPV-Kanälen, welche in Thermo-TRPV-Kanäle (TRPV1-4) und calcium-selektiven TRPV-Kanälen (TRPV5, TRPV6) unterteilt werden.

TRPV-Kanäle sind für die physiologischen Funktionen des Körpers von außerordentlicher Wichtigkeit, da sie in praktisch allen Organen und Geweben zu finden sind. An Nervenzellen kommen sie auf Nozipeptoren (C- und A-delta Fasern), Trigeminusganglien, Vagusganglien und Spinalganglien vor. Außerhalb des Nervensytems kommen sie in Blutgefäßen glatter Muskelzellen der Haut und Luftröhre vor.

TRPV-Kanäle können ein interessanter Angriffspunkt bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen sein. So wird Capsaicin äußerlich gegen Nervenschmerzen verwendet, was zunächst paradox erscheint, da der scharfe Stoff Capsaicin die Kanäle aktiviert. Langfristig reagiert der Körper mit einer Reduktion der Zahl an TRPV-Kanälen, was zu Schmerzreduktion führt.

Der TRPV1-Kanal bildet zusammen mit den Serotonin-Rezeptoren die wichtigsten Angriffspunkte für CBD abseits von Cannabinoid-Rezeptoren. CBD ist in der Lage Capsaicin, den scharfen Inhaltsstoff in Chili, von TRPV1-Kanälen zu verdrängen.

Gleichzeitig erhöht CBD jedoch genauso wie Capsaisin die intrazellulären Kalzium-Konzentrationen. Experten gehen davon aus, dass für die antiepileptischen und krampflösenden Effekte von CBD neben dem Endocannabinoid-System auch TRPV-Kanäle wichtig sind.

In einer 2019 Studie an Ratten zeigte sich, dass die Wirkung von CBD bei Suchtverhalten ebenfalls von TRPV1-Kanälen abhängt. CBD reduzierte dosisabhängig den Kokain-Konsum der untersuchten Tiere. Dieser Effekt wurde durch Gabe eines TRPV1-Blockers aufgehoben. Darüber hinaus werden auch andere Ionenkanäle durch Cannabinoide beeinflusst. Ist die Zelle überaktiv, reduziert CBD die Ionenkonzentrationen.

Umgekehrt wird die Konzentration erhöht, wenn die Zelle zu wenig aktiv ist. Sensorische Reize werden über Natriumkanäle aus der Peripherie ins zentrale Nervensystem geleitet. Dagegen sind Kaliumkanäle wichtig für neuronale Übererregung. Die schmerzlindernde Wirkung von CBD kann durch die Beeinflussung dieser Ionenkanäle erklärt werden.

Verwaiste Rezeptoren (orphan receptors)

Das menschliche Genom enthält die Bauanleitung für diverse Rezeptoren, von denen der körpereigene Ligand bisher unbekannt ist. Fachleute sprechen von sogenannten orphan receptors (verwaisten Rezeptoren). Drei dieser etwa 100 verwaisten G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) hängen mit dem Endocannabinoid-System zusammen. Diese sind GPR18, GPR55 und GPR119. Besonders GPR18 und GPR55 haben eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie Cannabinoid-Rezeptoren. Der Zusammenhang zwischen GPR119 und Endocannabinoid-System ist dagegen bisher nicht völlig klar.

 

GPR55-Rezeptoren

GPR55-Rezeptoren wurden erstmals 1999 identifiziert und sind im Körper weit verbreitet. 2006 wurde eine Ähnlichkeit  zu Endocannabinoid-Rezeptoren festgestellt, da die Aminosäuresequenzen sich ähneln.

Schließlich wurde 2007 entdeckt, dass Lysophosphatidylinositol der körpereigene Botenstoff ist. Manche Fachleute schlagen GPR55-Rezeptoren als den “dritten Cannabinoid-Rezeptor“ vor.

Die Gehirnregionen mit der höchsten Dichte an GPR55 sind Großhirnrinde, Striatum und Hypothalamus. Auch auf peripheren Geweben und Organen wie Darm, Hoden, Milz, Mandeln, Brustgewebe, Fettgewebe und dem Bauchfell kommen GPR55-Rezeptoren vor. Es konnte eine direkte Wechselwirkung zwischen GPR55 und CB1- und CB2-Rezeptoren beobachtet werden.

CBD wirkt als GPR55-Antagonist, blockiert also den Rezeptor. Das psychotrope THC wirkt wie der Lysophosphatidylinositol als Agonist. THC bindet sogar stärker als GPR55- als an CB1- beziehungsweise CB2-Rezeptoren.

Einigen Studien zufolge können GPR55-Rezeptoren im zentralen Nervensystem bei folgenden Funktionen wichtig sein:

  • Lernen und Gedächtnis (Striatum, Hippocampus): prozeduales Gedächtnis (Vehaltensgedächtnis)
  • Motorische Koordination (Kleinhirn, Striatum)
  • Emotionen wie Angst (limbisches System)
  • Nahrungsaufnahme (Hippocampus)
  • Sensorische Kontrolle (Großhirnrinde)
  • Geistige Funktionen (Großhirnrinde)
  • Informationsübertragung aus der Peripherie wie der Muskulatur (Rückenmark)

Die Aufgaben von GPR55-Rezeptoren an peripheren Organe und Geweben sind gut untersucht:

  • Energiestoffwechsel (Fettgewebe, insulinproduzierende Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse): Regulation von Fett- und Glucosestoffwechsel
  • Knochenstoffwechsel
  • Magen-Darm-Funktion
  • Entzündung und Schmerz
  • endothelabhängige Vasodilatation
  • Tumorzellen

„GPR55-Rezeptoren kommen nur bei Säugetieren vor, nicht bei Vögeln oder Fischen. Dies stellt einen Evolutionssprung dar, eine weitere Anpassung an die Komplexität der Säugetiere im Vergleich zu anderen Arten“

Dr. Mariano García de Palau

 

GPR119-Rezeptor

Der GRP119-Rezeptor wird hauptsächlich in der Bauchspeicheldrüse und im Magen-Darm-Trakt ausgebildet. Sie kommen auf insulinproduzierenden Beta-Zellen sowie auf L-Zellen, die GLP-1 (Glucacon like peptide 1) produzieren, vor.

Daher ist der GRP119 ein interessanter Angriffspunkt für die Behandlung von Diabetes. Oleoylethanolamid (OEA) und N-Oleoyldopamin sind die beiden am stärksten wirkenden körpereigenen GRP119-Liganden. In Studien wurde festgestellt, dass übergewichtige Mäuse mit Diabetes erhöhte Zahlen von GRP119-Rezeptoren besitzen.

In Versuchen an Beta-Zellen wurde festgestellt, dass die Aktivierung von GPR119 zu einer gesteigerten Sekretion von Insulin führt, wodurch die Blutzuckerspiegel sinken. Die orale Gabe von N-Oleoyldopamin verbesserte die Glucosetoleranz.

Dieser Effekt wurde nicht bei Mäusen beobachtet, denen der GPR119-Rezeptor fehlt. GRP119-Agonisten können also die Glucosehomöostase verbessern. In L-Zellen des Magen-Darm-Trakts kommen GPR119-Rezeptoren vor. Der endogene OEA aktiviert diese Rezeptoren und führt zu einer gesteigerten Freisetzung von GLP-1 im Darm.

Bei Mäusen ohne GPR119 wurde nach Nahrungsaufnahme weniger GLP-1 freigesetzt. In verschiedenen Tiermodellen für Diabetes und Übergewicht wurde folgende Wirkungen von GPR119-Agonisten festgestellt:

  • Senkung der Blutzuckerspiegel (ohne Hypoglykämie)
  • Verlangsamung des Fortschreitens der Diabeteserkrankung
  • Reduktion der Nahrungsaufnahme
  • Gewichtsabnahme

 

Opioid-Rezeptoren

Bereits 1987 kam die Idee auf, dass Cannabinoide modulierend auf Opioid-Rezeptoren wirken können, da sie in Bindungsexperimenten Opioide von Rezeptoren verdrängen. Cannabinoid- und Opioidrezeptoren sitzen zum Teil auf denselben Nervenzellen und interagieren miteinander.

Es ist daher nicht verwunderlich, dass sowohl Opiat- als auch Cannabis-basierte Medikamente in der Schmerztherapie und bei Abhängigkeitserkrankungen eine Rolle spielen.

Im Jahr 2006 durchgeführte Experimente zeigten, dass THC und CBD als negative allosterische Modulatoren auf Mü- (MOR) und Delta-Opioidrezeptoren (DOR) wirken.

Dies äußert sich im Bindungsexperiment darin, dass sich 3H-DAMGO, ein experimenteller Opioid-Agonist, sich in Anwesenheit von Cannabinoiden schneller von den Rezeptoren löst.
 
Eine neuere Studie zeigte 2018, dass CBD ein wirksames Mittel bei Suchterkrankungen sein kann. 

Mit CBD behandelte Mäuse nahmen weniger Alkohol zu sich. Auch die Motivation zum Alkoholkonsum und das Rückfallrisiko ging zurück, stattdessen tranken die Tiere lieber Wasser. Auch bei der Behandlung der Opioid-Abhängigkeit kann CBD wirksam sein.

Von Vorteil ist, dass CBD weder ein Belohnungsgefühl bewirkt noch ein Missbrauchspotenzial hat. Darüber hinaus werden Beschwerden wie Angstzustände und Schlafstörungen bekämpft, die oft bei Drogenmissbrauch vorkommen.

Aufgrund der engen Verzahnung von Opioid- und Endorphinsystem kann CBD eine wirksame Option zur Behandlung von Drogenabhängigkeit und Entzugserscheinungen sein.

 

Dopamin-Rezeptoren

Cannabinoide binden zwar nicht direkt an Dopamin-Rezeptoren, können jedoch durch verschiedene Signalkaskaden die Dopamin-Konzentrationen im Gehirn verändern, die beim Suchtverhalten eine entscheidende Rolle spielen.

Der Hippocampus ist für das emotionale Empfinden zuständig. Die Informationen werden an das mesolimbische dopaminerge System weitergeleitet. So wird die Dopamin-Freisetzung im ventralen tegmentalen Areal (VTA) reguliert. CB1-Agonisten wie das psychotrope THC erhöhen die dopaminerge Aktivität im VTA, wodurch Dopamin direkt im Belohnungssystem (Nucleus accumbens) frei wird.

Der Belohnungseffekt wird durch CB1-Antagonisten aufgehoben. CBD könnte als Partialagonist an Dopamin-2 Rezeptoren wirken, da es radioaktiv markiertes Domperidon – ein Dopamin-Antagonist – von den Rezeptoren verdrängt, wodurch die antipsychotische Wirkung von CBD erklärt werden kann.

Eine 2021 veröffentlichte Studie erforschte die Auswirkungen von gelegentlichem oder dauerhaftem Cannabiskonsum auf das Belohnungssystem. Die Ergebnisse zeigten, dass Veränderungen des Belohnungssytems insbesondere bei gelegentlichem Cannabiskonsum auftreten.

Bei Daueranwendung von THC entwickelte sich dagegen eine Toleranz gegenüber Cannabis-bedingte Nebenwirkungen, darunter auch die belohnenden Gefühle. Das Belohnungssystem stumpft also ab, reagiert also weniger stark auf THC. Diese Erkenntnisse können bei der Langzeittherapie mit Medizinalcannabis wichtig sein.

 

Adenosin-Rezeptoren

CBD und THC hemmen die Wiederaufnahme des Botenstoffs Adenosin. Die beiden Cannabinoide hemmen einen ausgleichenden Nukleotidtransporter an Mikrogliazellen, den Immunzellen des Gehirns. Dadurch erhöht sich die Adenosin-Konzentration, wodurch Adenosin-Rezeptoren leichter aktiviert werden.

Ein Mausmodell für akute Lungenverletzungen zeigte im Jahr 2012, dass für die antientzündlichen Wirkungen von CBD auch Adenosin-2A Rezeptoren eine Rolle spielen. Adenosin-2A-Rezeptor-Antagonisten blockierten die entzündungshemmenden Effekte von CBD.

2015 wurde eine weitere Untersuchung an Ratten zur Wirkung bei Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) durchgeführt. CBD zeigte antiarrhythmische Effekte, welche durch Adenosin-A1 Antagonisten aufgehoben wurden. Der aktuelle Forschungsstand deutet darauf hin, dass CBD unterschiedliche Adenosin-Rezeptoren aktiviert.

 

Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma (PPAR-gamma Rezeptor)

Der Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma (PPAR-gamma Rezeptor) spielt eine wichtige Rolle beim Glucosestoffwechsel und für die Insulinantwort in Muskulatur und Leber. Diabetesmedikamente aus der Gruppe der Glitazone sind Agonisten des PPAR-gamma Rezeptors.

Durch Aktivierung werden Gene des Glucose- und Fettstoffwechsels vermehrt ausbildet, was den Stoffwechsel bei Diabetes Typ 2 verbessert. CBD wirkt ebenfalls stimulierend auf PPAR-gamma Rezeptoren und kann daher Fett- und Zuckerwerte bei Diabetes verbessern.

Darüber hinaus könnte CBD über Aktivierung von PPAR-gamma-Rezeptoren eine Möglichkeit sein, Alzheimer zu behandeln. In einer 2008 publizierten klinischen Studie verbesserte die Therapie mit dem Antidiabetikum Rosiglitazon, einem PPAR-gamma-Agonisten, Gedächtnis und geistige Leistung bei Betroffenen mit Alzheimer.

 

 

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